Im Mittelalter gehörte Keppeln politisch und kirchlich zunächst zu Uedem. Der Name wird 1173 in einer Urkunde des Stiftes Xanten erstmals erwähnt, wonach ein Walterus de Keppele als Zeuge auftritt. Auf Basis des Ortsnamens schließt man auf den Bestand einer Kapelle bereits im 12. Jahrhundert; der Überlieferung nach soll der heilige Willibrord diese Kapelle gegründet haben. Eine Parochia de Keppel (Parochia ist wohl in der Bedeutung „Kirchspiel" zu verstehen) wird 1294 erstmals erwähnt. Das Stift Zyfflich, erster in Keppeln nachweisbarer Grundherr, trat 1212 seinen dortigen Besitz an das Kloster in Bedburg ab. Obwohl Keppeln bis 1441 kirchlich zu Uedem gehörte, wurde schon 1312 ein Küster bezeugt, der dann wohl an einer kapele seinen Dienst versah.

Der Ort wurde 1441 auf Betreiben des Herzogs Adolf I. von Kleve durch den Kölner Erzbischof Dietrich von Moers aus dem Pfarrsprengel Uedem herausgelöst und zur Pfarrei erhoben; gleichzeitig wurde die neue Pfarre um die bisher zu Kalkar gehörende Bauernschaft Verkelle (heute Verkält) vergrößert. Die Gerichtsbarkeit dieser Bauernschaft, die nordöstlich der Ortschaft Keppeln liegt, wurde 1472 zugunsten des neu errichteten Gerichtes Keppeln mit eigener Schöffenbank aufgehoben. Das Schöffensiegel zeigt den heiligen Jodokus, den Kirchenpatron, mit einem Pilgerstab in der rechten und einem Buch in der linken Hand, dazu auf der heraldisch rechten Seite den klevischen, auf der linken Seite den märkischen Wappenschild. Mit dem Zugewinn von Verkält  erhielt Keppeln seine politischen Grenzen, die bis zur kommunalen Neugliederung 1969 bestanden haben, wobei neben dem Dorf insgesamt noch folgende Bauernschaften dazu gehören: Buchholt, Halvenboom, Heidkamp, Hollen, Steeg, Totenhügel und Verkält.

Da die bei der Pfarrerhebung sicher schon vorhandene Kapelle den seelsorgerischen Bedürfnissen offenbar nicht mehr genügte, begann man mit dem Bau einer neuen Kirche. 1485 wurde die neue Pfarrkirche auf dem Grund und Boden des Herzogs von Kleve erbaut. Am 17. August 1485 erfolgte die Weihe der heute bestehenden Kirche an der Stelle eines älteren Vorgängerbaus.

Der bekannte topographische Zeichner des 18. Jahrhunderts Jan de Beijer hat bei seinen Zeichnungen auch das Haus Holthuysen bei Keppeln aufgenommen und damit eine Darstellung des fast unbekannten Hauses am Wege von Goch nach Kalkar der Nachwelt überliefert. Im späten Mittelalter wohnte dort vermutlich das Geschlecht Holthuysen; ihm gehörten offenbar in dieser Zeit mehrere Verwaltungsbeamte der Städte Goch und Kalkar an. 1855 wurde das adelige Gut vom damaligen Besitzer Friedrich Freiherr von der Heyden-Rynsch versteigert. Bereits zu dieser Zeit hat das Adelshaus nicht mehr bestanden.

Bis 1798 gehörte Keppeln zum Amt Uedem, war danach Gemeinde und wurde im Jahr 1800 mit der Gemeinde Uedemerbruch zur Mairie beziehungsweise Bürgermeisterei Keppeln zusammengeschlossen, die 1928 insgesamt 2.200 Einwohner zählte. Seit 1823 wurde die Bürgermeisterei Keppeln, unterbrochen von den Jahren 1851 bis 1866, in Personalunion zusammen mit der Bürgermeisterei in Uedem verwaltet. Nach 1937 vereinigte man das Amt (ab 1928 Bezeichnung für sämtliche Bürgermeistereien) Keppeln mit dem Amt Uedem.
Im Verlauf der letzten Kämpfe des Zweiten Weltkrieges im Februar 1945, die im hiesigen Raum zu den schwersten des ganzen Krieges gehörten, wurde das Dorf Keppeln mit seinen Bauernschaften stark in Mitleidenschaft gezogen. Die mehrtägige Panzerschlacht zwischen Kanadiern und Deutschen in der Bauernschaft Totenhügel soll nicht unerwähnt bleiben. Die im Raum Keppeln und Uedem durchgeführte Militäroperation „Blockbuster" gehört zu der verlustreichsten Einzeloperation der kanadischen Streitkräfte im Zweiten Weltkrieg. 1969 wurde das bis dahin selbständige Keppeln in die Großgemeinde Uedem integriert.

Nachdem die Keppelner 2008 und 2009 mit zwei Goldurkunden auf Kreis- und Landesebene ausgezeichnet wurden, errangen sie 2010 beim Bundeswettbewerb „Unser Dorf soll schöner werden – unser Dorf hat Zukunft" die Silbermedaille.